30岁的植物学家亚瑟·贝克莱博士（Arthur S. Barclay），在一棵短叶红豆杉（Taxus brevifolia）树下停下了脚步。

今日主角——短叶红豆杉。图片：Robert Winslow / Animals Animals

这是1962年夏天，他所受雇的美国农业部（USDA）在两年前与美国国家癌症研究所（NCI）合作，开展了一项雄心勃勃的计划——每年从超过1000种植物中筛选出那些有潜在抗癌作用的天然药物。

8月21日，这是一次在美国西北部华盛顿州圣海伦斯山区看似日常的植物采集。随行的几名研究生在多年之后几乎都忘记了那一天的事，没有人知道贝克莱博士那天思索了什么。他从那棵约6米高的短叶红豆杉植株上，取了一些枝条、树叶和种子，部分做成标本，编号“B-1645”，接着又采集了大约6公斤树皮，在袋子上编号“PR-4960”。

当时没有人能预料到，这些树皮标本会在日后掀起怎样的波澜。

他们在这一天所走过的圣海伦斯山是一座活火山，它最近一次喷发是在2008年，但更著名的一次是在1980年，造成了57人死亡。当然，在故事开始的时候，这里还是平静的。图为1980年喷发前的圣海伦斯山。图片：Harry Glicken, USGS

长在生态研究者的天堂

位于北纬45°左右的北美大陆西岸正对着北太平洋暖流，来自海洋的气流被崛起的海岸山脉阻挡，使得这里成为美国本土降雨量最高的区域之一。

阳光照进北美红杉林。图片：wikimedia

虽然和松、杉、柏等同为裸子植物，相比美国西北海岸动辄超过60米的巨树群，短叶红豆杉显得毫不起眼，其高度只有大约10～15米。它所在的红豆杉属（Taxus）一共有约30种植物，广泛分布于北温带，中国能见到的有6种。红豆杉属所在的红豆杉科还包括我们熟悉的一种南方坚果——香榧[fěi]，其它的则多是些只会让植物学家兴奋的名字。

相较之下略显矮小的短叶红豆杉。图片：centralcoastbiodiversity.org

红“果子”与红树皮

整个红豆杉科的植物都是雌雄异株，这意味着需要同时同地存在两棵以上不同性别的植株才能够繁殖。温带雨林下光照微弱，短叶红豆杉多萌发于荫蔽之地，生长缓慢，材质坚硬。

如果你没能在果期见到一棵红豆杉，它甚至可能无法给你留下什么印象。和大部分松柏类的球果不一样的是，进入果期的红豆杉雌树，枝头上会结满鲜亮的红色“杯子”——作为裸子植物，短叶红豆杉没有真正的花和果实，那些红色“小杯子”是由胚珠外的苞片发育而来的假种皮，种子就被埋在这“杯子”里。

挂着水珠的红色“小杯子”。图片：meanderingwa / blogspot

成熟的假种皮红艳欲滴，多汁而甜，和有花植物所结的果实类似，可以吸引林鸟食用、传播种子。另外，短叶红豆杉的树皮外层容易剥落，泛着暗紫红色的光泽。

短叶红豆杉的树皮。图片：Walter Siegmund & Justin15w / wikimedia

抗癌药物紫杉醇的诞生

贝克莱将采集到的标本和树皮进行处理后寄给了NCI，这些样品被送到当时的国家癌症化疗服务中心（CCNSC），大约放置了两年。1964年5月22日，有实验员发现，贝克莱采集的那一袋编号为“PR-4960”的树皮初提产物显示了明显的细胞毒性。在当时，这意味着很可能有潜在的抗癌物质。

亚瑟·贝克莱的硕士和博士都毕业于哈佛大学，最初在美国农业部的“新作物”研究分支从事植物研究工作。工作第一年他就被派去南非采集植物，不久后又进入美国西南部至墨西哥搜集新型油料作物的种子。到1962年，贝克莱已经是个训练有素的植物学家，他随即被派往美国西北海岸参加合作寻找天然药物的工作。图片：whale.to

他们对此非常惊讶，在此之前他们经测试过了成千上万的植物样品，所获甚少。同年，得到消息的贝克莱再次回到华盛顿州的群山，这一次他带回了约14公斤的短叶红豆杉树皮，这些树皮被交给了位于北卡罗来纳州的三角研究园区（Research Triangle Institute），由门罗·沃尔（Monroe E. Wall）和曼苏克·瓦尼（Mansukh C. Wani）两位有机化学博士进行研究。

获得树皮的沃尔和瓦尼对这些样品不敢怠慢，他们绞尽脑汁，试图分离提纯其中的活性物质。在20世纪60年代分离技术非常有限的情况下，这是一项如登天般困难的工作。

1966年，他们终于提纯到了活性物质的晶体并确定了其分子式。他们根据短叶红豆杉的英文名“Pacific yew（太平洋红豆杉）”和拉丁属名Taxus，将活性物质命名为Paclitaxel（紫杉醇）。到了1971年，通过当时新颖的X光晶体衍射技术和核磁共振，紫杉醇的结构式被确定下来——这是一个有4个环的二萜[tiē]类化合物，有11个手性中心，结构复杂，在人类开始有目的地合成之前，只有自然界的演化才会产生这样的分子。

紫杉醇的分子式为C47H51NO14，图为其结构式。图片：Calvero / wikimedia

针对紫杉醇的生物活性作用机理研究随即展开。1977年，NCI确定了紫杉醇对小鼠B16黑素瘤细胞的活性；1979年，纽约叶史学瓦大学（Yeshiva University）的苏珊·霍沃兹博士（Susan Horwitz）首次发现了紫杉醇的作用机理：抑制微管系统的降解。

小贴士

在此有必要解释下抗癌药机理：相比正常细胞，癌细胞处于脱分化状态，进入不停息的分裂和繁殖，因此，抗癌药物的作用机理一般针对的是细胞的分裂过程；而细胞有丝分裂，需要微管蛋白系统的组装和降解才能进行。

在紫杉醇之前，已知的天然抗癌药物主要阻止微管系统的组装，而紫杉醇能够抑制微管蛋白的解聚，这就使得癌细胞在有丝分裂形成纺锤体后，卡在中间步骤，无法进一步分裂成两个细胞，从而使细胞死亡。这是前所未有的发现。

1984年，NCI开始了紫杉醇的一期临床试验；1992年，FDA终于批准紫杉醇作为卵巢癌的治疗用药；1994年，批准为乳腺癌治疗用药；然后是非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤……紫杉醇对越来越多癌症显示出了临床有效性，被列入世卫组织基本药物清单，挽救了越来越多绝望的癌症患者。

人工合成，势在必行

在此前的1981年，轰轰烈烈的植物天然药物筛选项目已经结束。回望这个项目我们可以发现，NCI和USDA在21年里耗费巨资采集、测试了超过11万4000份植物提取物——涉及35000份样品、约15000种植物，这大约是全世界所有高等植物的6%——找到的天然抗癌药物却寥寥无几，到项目结束，甚至还没有一种药物进入临床试验阶段。

紫杉醇是仅存的几个硕果之一，但在它大放异彩之前，就遇到了一个严重的问题：天然来源不足。短叶红豆杉生长缓慢，含有紫杉醇的内层树皮只有薄薄一层，提纯1千克的紫杉醇需要砍伐2000～4000棵生长超过50年的植株，耗费的人工也是难以计数。这使得实验难以为继，紫杉醇价格也绝非一般人所能承受。

因此，人工合成紫杉醇的研究迅速展开。1994年，佛罗里达州立大学的霍尔顿（Robert Holton）和斯克瑞普研究所的尼茨拉欧（Kyriacos Nicilaou）几乎同时发表了不同的紫杉醇全合成路径，但因为全过程多达30多步，产率很低。

其实更有价值的方案在这之前就诞生了。1981年，法国天然产物化学研究所的化学家皮埃尔·波蒂埃（Pierre Potier）从欧洲红豆杉（T. baccata）的枝叶中发现了大量存在的紫杉醇类似物10-Deacetyl Baccatin Ⅲ（简称10-DAB），1988年他们发表了从10-DAB出发合成紫杉醇的路径；第二年，还是来自霍尔顿的实验室，发表了同样从10-DAB出发但又不同的半合成路径。更有意思的是，波蒂埃在探索紫杉醇半合成路径时发现，从10-DAB出发，可以合成另一种紫杉醇类似物，它阻止微管蛋白解聚的活性比紫杉醇更高。

霍尔顿（前排右一）和他的团队。图片：whale.to

10-DAB大多从欧洲红豆杉的枝叶中提取，因此这种类似物被命名为Docetaxel（欧洲紫杉醇）。因为来源广泛，且可以从不停生长的红豆杉枝叶甚至培养的组织中提取，10-DAB半合成法成为目前紫杉醇类药物的主要来源。最重要的是，药物的价格下降到了更多人能够承受得起的水平。

商业开发的牺牲品

事实上从紫杉醇被发现抗癌作用那一天起，短叶红豆杉的日子就不再平静。因为生长极为缓慢，紫杉醇在短叶红豆杉的树皮中含量极少，但需求量极大，这注定了短叶红豆杉和它所生存的温带雨林将受到威胁。

在美国，因为环保运动的传统，保护短叶红豆杉的声浪很快涌动起来。20世纪80年代末，NCI不得不将紫杉醇的开发权转让给了百时美施贵宝制药公司（Bristol-Myers Squibb），后者和豪瑟化学（Hauser Chemical Research Inc.）试图推进从短叶红豆杉树皮中大规模提取紫杉醇的事业，但很快遭到了环保人士的质疑和攻击。

另一方面如前所述，这条路径获得的紫杉醇实在是太过有限，代价又太过巨大。因此当霍尔顿的半合成法问世之后，百时美施贵宝在1992年把霍尔顿半合成方法的专利买下。这也意味着短叶红豆杉终于从磨刀霍霍的商业开发中幸存了下来。

1993年上市的紫杉醇药剂——从树皮标本到商业化的救命药，人们足足等待了31年。图片：图片：whale.to

然而在其它国家，同为红豆杉属的植物就没那么幸运了。中国分布的6种红豆杉中，喜马拉雅红豆杉（T. wallichiana）以及各个变种分布于华东至西南的广袤区域，实验显示这些红豆杉的树皮与枝叶同样含有紫杉醇及其类似物。尽管有了更廉价的半合成法，但资本不会轻易放过中国山林深处的红豆杉。

2002年9月，云南省石林县法院判决的汉德生物红豆杉制品走私案轰动一时，超过100千克提取的紫杉醇被走私到美国。这背后，是十年里超过百万棵的野生云南红豆杉被盗伐或剥皮。更荒唐的是，人们知道了紫杉醇的抗癌作用后，盗伐并将红豆杉制成水杯、用具，宣称其抗癌保健功效——但凡对药物化学略知一二，都能理解未经医嘱使用紫杉醇制品不但对健康毫无助益，反而有害甚至足以致死；紫杉醇难溶于水，将红豆杉制成水杯，可以算是无知了。

喜马拉雅红豆杉，已经濒危。图片：botanypictures.com / Antonie van den Bos

目前，短叶红豆杉依然被IUCN评价为“近危”（NT），而中国所有的红豆杉属植物都被列入国家一级保护植物名录（第一批，具有法律效力），盗伐将面临刑责。

斯人已去，愿红豆杉长存

直到今天，人类对紫杉醇——这一找到的最著名的植物天然成分抗癌药物——的研究依然在如火如荼进行着，更多提升紫杉醇进入癌细胞、降低副作用的蛋白载体药物不断问世。

尽管所知不多，亚瑟·贝克莱博士的后半生非常平静。在他掀起癌症治疗领域巨大波澜的那次植物采集之后，他继续受雇于USDA，后续参与过在智利、哥伦比亚以及其它美洲国家的植物调查和采集。但为疾病所困，他在49岁就提前从USDA退休，于1999年搬到了佛罗里达度过晚年。2003年，71岁，他在奥兰多去世。

短叶红豆杉和它亲属的生存状况，需要更多人的关注。图为有记录的北美最大的一株短叶红豆杉。图片：americanforests.org

2014年，当我在太平洋的雨雾中走进温带雨林时，相比所有其他挂满了石松和苔藓的大树，短叶红豆杉斑驳紫红的树皮第一时间吸引了我。

它足够美，值得半个多世纪前的那一次驻足。

THE END

物种日历：从树皮到抗癌药，红豆杉经历了什么？