2024年1月30日美国加州纳米系统研究所

COVID-19 大流行有许多挥之不去的谜团。
例如，为什么导致疾病的病毒 SARS-CoV-2 会导致一些患者出现严重症状，而许多其他冠状病毒却不会？
即使感染已从人体系统中清除，是什么导致奇怪的症状仍然存在？

世界现在可能已经有了答案。
在今天发表在《美国国家科学院院刊》杂志上的一项研究中，加州大学洛杉矶分校领导的多学科研究小组探索了 COVID-19 改变免疫系统的一种方式：
这对于维持人们的生存至关重要——；
身体对抗身体本身，可能造成致命的结果。

研究作者使用他们开发的人工智能系统扫描了 SARS-CoV-2 产生的整个蛋白质集合，然后进行了一系列详尽的验证实验。
科学家们发现，SARS-CoV-2 病毒分解后产生的某些病毒蛋白片段可以模仿人体放大免疫信号机制的关键组成部分。
他们的发现表明，一些最严重的 COVID-19 后果可能是由于这些碎片过度刺激免疫系统造成的，从而在广泛不同的环境中引起猖獗的炎症，例如细胞因子风暴和致命的血液凝固。

该研究由通讯作者 Gerard Wong 领导，他是加州大学洛杉矶分校 Samueli 工程学院以及加州大学洛杉矶分校化学和生物化学系以及微生物学、免疫学和分子遗传学系的生物工程教授。

“我们的发现与其他病毒感染的标准情况不同。”
黄说，他也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所的成员。
“教科书告诉我们，病毒被消灭后，患病的宿主‘获胜’，不同的病毒片段可以用来训练免疫系统以供将来识别。
但COVID-19提醒我们，事情并不是这么简单。”

“相比之下，如果人们假设食物被消化成分子成分后，它对身体的影响就结束了，那将是非常解脱的，而我就不必担心我刚刚吃的六个果冻甜甜圈了。
然而，这个简单的事实面对新冠病毒并不正确。”

研究小组发现SARS-CoV-2片段可以模仿先天免疫肽，这是一类可以放大信号以激活人体自然防御的免疫分子。
肽是像蛋白质一样的氨基酸链，只是更短。
这些免疫肽可以自发地组装成双链 RNA 的新结构，双链 RNA 是一种特殊形式的分子，对于从 DNA 构建蛋白质至关重要，通常存在于病毒感染中或由垂死细胞释放。

由此产生的免疫肽和双链 RNA 的混合复合物引发连锁反应，引发免疫反应。

除了人工智能分析之外，研究人员还使用最先进的方法来阐明纳米级生物结构，并进行了基于细胞和动物的实验。
与引起普通感冒的相对无害的冠状病毒相比，研究小组发现 SARS-CoV-2 含有更多的片段组合，可以更好地模仿人类免疫肽。
与此相一致的是，对多种细胞类型进行的其他实验均一致表明，与普通感冒冠状病毒相比，SARS-CoV-2 冠状病毒的片段会引发更强的炎症反应。
同样，小鼠实验表明，SARS-CoV-2 片段会引起巨大的免疫反应，尤其是在肺部。

这些发现可能会影响 COVID-19 的治疗以及识别和监测未来能够引起大流行的冠状病毒的努力。

“我们也许能够研究今年冠状病毒株的蛋白质组成，并弄清楚它们是否具有潜在的大流行能力，或者只是引起普通感冒。”

Gerard Wong，加州大学洛杉矶分校萨穆埃利工程学院生物工程教授

Wong 和他的同事专注于三个 SARS-CoV-2 片段。
他们使用一种称为同步加速器 X 射线衍射的详细分子结构分析技术，发现与先天免疫肽一样，SARS-CoV-2 片段可以将双链 RNA 组织成刺激免疫系统的结构。

黄说：“我们看到被破坏的病毒的各种形式的碎片可以重新组装成这些具有生物活性的‘僵尸’复合体。”

“有趣的是，病毒片段模仿的人类肽与类风湿性关节炎、牛皮癣和狼疮有关，而 COVID-19 的不同方面让人想起这些自身免疫性疾病。”

科学家们还测量了在细胞水平上表达的整套基因。
通过与国际数据库进行比较，研究小组发现暴露于 SARS-CoV-2“僵尸”复合物的细胞的基因表达谱与 COVID-19 本身的基因表达谱非常相似。

“基因表达结果令人惊讶的是我们的实验中没有使用主动感染。”黄说。
“我们甚至没有使用整个病毒——而是只使用了其中的大约 0.2% 或 0.3%——；
但我们发现这种令人难以置信的一致性水平非常具有启发性。”

这些发现可能解释了 COVID-19 感染的一些特殊性。

例如，SARS-CoV-2 的片段会导致过度炎症，这可能有助于解释为什么一些看似健康的人会经历严重的 COVID-19。
通常，健康个体之间的酶活性差异很大，其水平相差多达 10 倍。
最终是酶负责将病毒颗粒切割成越来越小的碎片。

SARS-CoV-2 片段的持续存在可能导致疾病的证据也强化了关于哪些治疗可能显示出希望的新线索。

Wong 说：“我们的结果表明，我们或许能够通过抑制某些酶或增强其他酶来控制 COVID-19。”

“人们甚至可以想象一种基于拟态的策略，通过使用无生物活性的诱饵，这些诱饵看起来与这些病毒片段非常相似，可以竞争双链RNA，但形成不会激活免疫系统的复合物。”

已知残留病毒片段存在于其他病毒感染中，但其生物活性尚未得到系统研究。

在疫情特别具有挑战性的时期，由 24 个部门和机构所属的团队共同开展这项研究。
第一作者是张悦，前美国加州大学洛杉矶分校博士后研究员，现任中国杭州西湖大学助理教授。
加州大学洛杉矶分校的其他合著者包括博士生 Jaime de Anda、Jonathan Chen 和 Elizabeth Luo；Harbour-UCLA 医疗中心的 HongKyu Lee；Liana Chan，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院助理兼职医学教授；
Michael Yeaman，格芬医学院医学教授，哈伯-加州大学洛杉矶分校医学中心伦德奎斯特研究所感染与免疫研究所所长；
Melody Li，微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授。

该研究的资深作者包括加州大学圣地亚哥分校的 Rich Gallo 和 Victor Nizet，以及北卡罗来纳大学教堂山分校的 Silvio Antoniak 和 Nigel Mackman。
共同作者还隶属于哈佛医学院、斯坦福同步辐射光源和太平洋西北国家实验室。

该研究得到了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院、能源部和包括加州大学洛杉矶分校 WM Keck 基金会 COVID-19 研究奖励计划在内的机构资金来源的支持。

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