时间: 2020年08月07日 | 作者: Bret Stetka | 来源: 环球科学

人们都在寻求各式各样的减肥方式，但是大脑似乎总是难以控制住食欲。但最近一项新研究就指出，某些分子调控着大脑对食物的欲望，有望成为将来肥胖治疗的新兴靶点。

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目前肥胖已经是越来越熟悉的健康杀手，肥胖会带来高风险的心脏病，高血压以及糖尿病等并发症。人们都在寻求各式各样的减肥方式，但是大脑似乎总是难以控制住食欲。但最近一项新研究就指出，某些分子调控着大脑对食物的欲望，有望成为将来肥胖治疗的新兴靶点。

撰文 | Bret Stetka

编译丨杨心舟

全世界的肥胖比率正在飞速增长，并且其中严重超重的在肥胖人群中占着更大比例。人类个体对自身脂肪储存的反应依赖于一系列的分子调控，这种调控也包括一些控制食欲的分子机制，会提醒你什么时候饿了，还有什么时候停止进食。一项发布于《科学-转化医学》上的最新研究揭示了这背后的细节过程，也让人们看到减肥如此困难的原因。并且研究提示，为了解决肥胖问题，我们应该着眼于大脑，而不是肚子本身。

科学界目前已知一种叫做“瘦素”的激素分子，它在调控人类食欲方面有重要作用。这种激素由脂肪细胞产生，并会影响脑部下丘脑的功能，在能量储存已经满载时控制你的食欲。

然而，体重不断增加时身体对瘦素的敏感度会不断降低，结果就是更加难瘦下来。换句话说就是，一旦胖起来就会停不下来。在研究中，科学家给实验小鼠不断喂食高脂食物，他们发现在这一过程中基质金属蛋白酶MMP-2的活跃度在不断提升。酶作为一种蛋白，可以通过一种蛋白印记的技术显现出来，因此科学家对小鼠组织的蛋白进行了分析。结果显示这种MMP-2酶会阻断下丘脑中的瘦素受体，意味着大脑接到的瘦素信号降低，因此人们更难感到饥饿。

小鼠下丘脑MMP-2在高脂饮食下高度表达，CD代表正常饮食，HFD代表高脂饮食。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

这项研究同样发现，通过基因沉默技术让MMP-2失活后，肥胖小鼠会减少食物的摄入，并且瘦素的受体能够更完整地发挥作用。相反，如果将MMP-2导入到相同的脑区域，小鼠马上就会开始增加体重，瘦素受体活性也随之降低。“其实这种瘦素抵抗概念在科学领域已经熟知，”论文的作者之一Dinorah Friedmann-Morvinski表示，他是特拉维夫大学的一名细胞生物学家，“我们对这个领域做出的贡献就是揭示了MMP-2在这一过程的作用，MMP-2在下丘脑中的激活会降低瘦素的通路信号强度。”

下丘脑细胞加入MMP-2后（下），瘦素受体（绿色）表达量下降20%。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

在MMP-2缺失情况下，高脂饮食小鼠不易长胖。图片来源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

来自加州圣地亚哥大学的Rafi Mazor是 Friedmann-Morvinski的同事，也是该文章的作者之一。他发现，在体外培养的下丘脑细胞加入一些炎症成分，会增加细胞中MMP-2的基因表达，暗示这种肥胖背后最初的机制可能和炎症相关。在以往的研究中也表明，高脂肪和卡路里的饮食会引起慢性的下丘脑炎症，现在看来这种炎症反应可能提升了MMP-2的表达。

Martin Myers教授是密歇根大学的一名糖尿病研究专家，尽管他未参与此项研究，但他很支持MMP-2在能量控制方面发挥重要作用的观点。但他指出，这项研究在活体动物上还未能很清晰地解释MMP-2是如何影响瘦素信号通路的。“我认为他们研究中发现的MMP-2在下丘脑中具有非常重要的潜在作用。但是他们还未揭开其中的机制，”他表示，“目前最关键的是研究没有在活体里展示瘦素信号的转变。”

如果顺着这个研究继续往下展开，或许能够开发出一种针对大脑炎症的治疗手段，减少MMP-2的表达，增加脑部对瘦素的敏感度。“这种治疗性手段目前还有很长一段路要走，” Friedmann-Morvinski表示。“研究表明炎症在肥胖过程中是一个重要因素，同时也按时MMP-2可以作为一个全新的靶点来解决肥胖问题。”

当然，这种想法要执行还是有一定困难。第一就是如何规律性地往人下丘脑里注射药物。Mazor研究团队希望能开发出一种纳米胶囊药物，可以有效到达脑垂体，并关闭MMP-2的功能。如果这种靶标过于精确难以执行，也许可以先研究在整个脑部适当减少MMP-2的表达后会有什么影响。

这一系列的研究都契合了当下急切的肥胖问题。同样在《科学进展》近期发布的一项研究也是涉及到这方面。来自范德堡大学的研究者发现有一种蛋白MC3R发挥着“能量变阻器”的功能，以此保证食物的摄入既不会太多也不会太少，同样也是潜在的肥胖治疗靶点。

瘦素会根据标准控制能量摄入，但是标准的高低受到MC3R这个蛋白调控，就像变阻器一样。图片来源：Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor

目前治疗肥胖以及肥胖并发症的投入是不可计量的。肥胖人群通常都会伴随高风险的心脏病，糖尿病，睡眠紊乱，高血压等各类并发症。根据哈佛大学公共卫生学院最近的一项研究指出，光美国每年在肥胖相关的医疗问题支出上已经高达1900亿美元。市场也急需一种真正的饮食调控药物，可以帮助数百万想要减肥，却因为管不住嘴导致无法成功的人。

参考链接：

A Molecular Reason Why Obese People Have Trouble Losing Weight.

Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice.

Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor.

想减肥却管不住嘴？胖起来后大脑更难控制食欲